Im Kampf gegen Resistenzen: Der lange Weg der Antibiotika-Entwicklung

Ob bei einer entzündeten Wunde, bei einer Blasenentzündung oder nach einer Organtransplantation – viele Behandlungen in der modernen Medizin wären ohne wirksame Antibiotika nicht möglich. Die zufällige Entdeckung des Penicillins vor etwa 100 Jahren durch Alexander Fleming gilt als wichtiger Meilenstein in der Medizingeschichte.

Eine schleichende Pandemie

Zahlreiche bakterielle Infektionen können wir Menschen seither mit Antibiotika in den Griff bekommen. Etliche Bakterien haben seither jedoch auch Resistenzen gegen die Wirkstoffe (sogenannte AMR, Abkürzung für antimicrobial resistance) entwickelt. Die herkömmlichen Antibiotika können diesen Erregern nichts mehr anhaben. Experten sprechen von einer "stillen" oder "schleichenden" Pandemie und von einer der größten Herausforderungen für die öffentliche Gesundheit. 

Jetzt melden Forschende aus Jena einen Durchbruch bei einem neuen Antibiotikum: Nach 15 Jahren stehen die Wissenschaftler am Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie Hans-Knöll-Institut kurz vor der dritten und damit letzten klinischen Phase, in der das Antibiotikum in einer Studie an einer großen Gruppe von erkrankten Menschen getestet wird. 

Der Grundbaustein für das Medikament ist ein Feststoff mit der Bezeichnung BTZ-043, der gezielt gegen Tuberkulose-Erreger wirkt. Es ist damit in Deutschland seit 50 Jahren das erste Antibiotikum, das Aussicht darauf hat, tatsächlich zum Einsatz kommen zu können. Bei den rasanten Fortschritten, die in anderen Bereichen der Medizin möglich sind, überrascht dieser lange Zeitraum ohne Erfolge: Warum dauert es so lange, neue Antibiotika zu entwickeln? 

Die komplexe Suche nach neuen Wirkstoffen 

Das erste Problem tritt häufig schon in der Grundlagenforschung auf: das sogenannte Rediscovery-Problem. Die Wirkstoffe in bisherigen Antibiotika sind meist von sogenannten Naturstoffen abgeleitet. Das sind Substanzen, die von Mikroorganismen – also etwa Bakterien – produziert werden und sich auch gegen andere Mikroorganismen richten.  

Wenn Wissenschaftler mit klassischen Methoden nach möglichen neuen Wirkstoffen suchen, finden sie in den untersuchten Proben jedoch immer wieder die gleichen Substanzen, die bereits bekannt sind und als Antibiotika eingesetzt werden. Um neue Wirkstoffe zu finden, muss die Wissenschaft daher andere Methoden entwickeln.  Forschende untersuchen dafür zum Beispiel genetisches Material, das sie in Proben aus dem Erdboden, aus Matsch und Pfützen nehmen, aber auch unkonventionelle Quellen können mögliche Wirkstoffe bereithalten: Wissenschaftler wurden schon in Fledermauskot und in Zähnen von Steinzeitmenschen fündig. 

Das Problem bei diesen Naturstoffen ist immer, man muss sehr lange daran arbeiten, bis man sie verstanden hat.

Prof. Dr. Heike Brötz-OesterheltBildrechte: Friedhelm Albrecht/ Universität Tübingen

Am Deutschen Zentrum für Infektionsforschung vernetzen Heike Brötz-Oesterhelt, Professorin für Mikrobiologie an der Universität Tübingen, und Tanja Schneider, Professorin für Pharmazeutische Mikrobiologie an der Universität Bonn, im Forschungsschwerpunkt "Neue Antibiotika" verschiedene Projekte, die mit neuen biologischen und chemischen Ansätzen an die Suche herangehen. Eine mühsame Aufgabe, sagt Brötz-Oesterhelt: "Das Problem bei diesen Naturstoffen ist immer, man muss sehr lange daran arbeiten, bis man sie verstanden hat. Das fängt schon damit an, dass man die Produktion in ausreichenden Mengen gewährleisten muss, damit man die überhaupt vertieft untersuchen kann."  

Antibiotika müssen verträglich und wirksam sein 

Ist dieser erste Schritt gelungen und sind die weiteren Analysen vielversprechend, wird eine Substanz in der sogenannten präklinischen Phase im Labor genauer darauf getestet, wie sie wirkt und wie verträglich sie ist. Dabei gibt es verschiedene Knackpunkte, an denen die Forschung scheitern kann: Zum Beispiel muss untersucht werden, ob es gegen den neuen Antibiotika-Kandidaten bereits bekannte Resistenzen gibt. Da sich Bakterien alle 20 bis 30 Minuten vermehren und jeder neue Lebenszyklus neue Mutationen – und damit neue Resistenzen – hervorbringen kann, läuft die Forschung der Natur an dieser Stelle oft hinterher. 

Viele Antibiotika werden ja von Bakterien selbst produziert als eine Art Waffe, um sich zum Beispiel Nährstoffe zu sichern, nicht um im Menschen zu wirken. 

Bildrechte: Tanja Schneider

Zum anderen darf ein Wirkstoff sich nicht gegen menschliche Zellen richten. Von Bakterien hergestellte Antibiotika sind von der Natur unter anderem als Waffen im Konkurrenzkampf gegen andere Mikroorganismen gemacht, "nicht um im Menschen zu wirken", so Schneider: "Man kann, denke ich, sagen, dass bestimmt 90 Prozent der antibiotisch wirksamen Substanzen, die man vielleicht im Reagenzglas findet und die vielversprechend sind, auch eine zytotoxische Aktivität gegen humane Zellen aufweisen" – sie also ungewollten Schaden im menschlichen Körper anrichten würden. Die Hürden sind damit hoch, dass ein Wirkstoff-Kandidat über die präklinische Phase hinauskommt.  

Aus dem Labor zu den Menschen 

Fällt die Bewertung aller Tests im Labor jedoch positiv aus, wird das mögliche neue Antibiotikum in der klinischen Phase in drei Stufen an Menschen erprobt. Zunächst erhalten Gesunde den Wirkstoff in sehr niedrigen Dosierungen, um beurteilen zu können, wie verträglich das Antibiotikum ist.  

Die Dosierungen werden in der Phase Schritt für Schritt erhöht. Anschließend wird getestet, wie wirksam das Antibiotikum in der Praxis ist. Dafür bekommen in der zweiten Phase eine kleine Gruppe von Erkrankten das Medikament und in der dritten Phase eine große Gruppe. Gerade durch die spezifischen Anwendungsfälle, kann es sehr zeitaufwendig sein, ausreichend viele, geeignete Probanden zu finden.  

Vor allem in der Antibiotika-Entwicklung ist es darüber hinaus Standard, die klinische Phase in einer internationalen Studie durchzuführen, erklärt Brötz-Oesterhelt: "Ich denke, dass man bei Antibiotika besonders auf eine Streuung der Studienzentren achtet, weil man Antibiotikaresistenzen in verschiedenen Teilen der Welt abdecken möchte." Nach der Erhebung müssen die großen Mengen an Daten ausgewertet werden.  

Der gesamte Entwicklungsprozess dauere selbst bei reibungslosem Verlauf und guten Wirkstoff-Kandidaten etwa zehn Jahre, berichtet Brötz-Oesterhelt. Auch der letzte Schritt – die Prüfung und Zulassung durch Behörden – könne leicht ein Jahr Zeit in Anspruch nehmen. 

Keine wirtschaftlichen Anreize für Pharmaunternehmen 

Als große Herausforderung kommt außerdem zu jedem Zeitpunkt die Finanzierungsfrage dazu. Die Kosten für die Entwicklung eines neuen Antibiotikums sind durch den langen Zeitraum und die Risiken, die in jeder Phase zum Scheitern führen können, sehr hoch – aktuellen Schätzungen zufolge etwa eine Milliarde US-Dollar, so Schneider. Gleichzeitig sollen Antibiotika in der Praxis möglichst selten verschrieben werden, um neue Resistenzen nicht unnötig voranzutreiben.  

Pharmaunternehmen können mit einem teuer entwickelten, neuen Antibiotikum deshalb nur wenig Umsatz machen – im Unterschied zu Medikamenten, die Patienten über Jahre regelmäßig einnehmen. Die meisten großen Pharmafirmen haben sich aus dem Markt zurückgezogen, privatwirtschaftliche Forschung gibt es kaum.  

Das BMFTR investiert jährlich zwischen ca. 25 und 35 Mio. Euro in die Erforschung und Entwicklung neuer Therapeutika gegen antimikrobielle Resistenzen.

Das Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt sieht deshalb "die finanzielle Unterstützung der Entwicklung neuer Antibiotika auch als staatliche Ausgabe", wie eine Sprecherin mitteilt: "Das BMFTR investiert jährlich zwischen ca. 25 und 35 Mio. Euro in die Erforschung und Entwicklung neuer Therapeutika gegen antimikrobielle Resistenzen (AMR). Damit ist Deutschland in diesem Bereich der drittgrößte staatliche Geldgeber (hinter den USA und der EU)."  

Das Ministerium fokussiere sich auf die nachhaltige Stärkung und Finanzierung von internationalen Initiativen, die neue Antibiotika entwickeln. Deutschland sei etwa einer der größten Geldgeber der "Global Antibiotic Research & Development Partnership" (GARDP) und beteilige sich an der Europäischen Partnerschaft "One Health AMR". In diesem Projekt bündeln Organisationen aus 30 Ländern ihre Kräfte, um gemeinsam umfassende Strategien gegen antimikrobielle Resistenzen zu entwickeln.  

32 Millionen Euro für Jena 

Die Forschung zum neuen Tuberkulose-Antibiotikum am Hans-Knöll-Institut in Jena hat das Bundesforschungsministerium seit 2018 mit etwa 32 Millionen Euro gefördert. Den anderen Teil der bisher rund 60 bis 80 Millionen Euro Kosten hat das Land Thüringen übernommen. "Der Löwenanteil der Finanzierung liegt allerdings noch vor uns", sagt Michael Ramm, Forschungskoordinator am Hans-Knöll-Institut. Die dritte klinische Phase, die am Klinikum der Universität München durchgeführt wird, sei der kostenintensivste Abschnitt. Es wird wohl noch ein paar Jahre dauern – und auch bis dahin eine sichere Finanzierung brauchen – bis das neue Antibiotikum in den Apotheken zu finden ist. 

Haftungsausschluss: Das Urheberrecht dieses Artikels liegt bei seinem ursprünglichen Autor. Der Zweck dieses Artikels besteht in der erneuten Veröffentlichung zu ausschließlich Informationszwecken und stellt keine Anlageberatung dar. Sollten dennoch Verstöße vorliegen, nehmen Sie bitte umgehend Kontakt mit uns auf. Korrektur Oder wir werden Maßnahmen zur Löschung ergreifen. Danke